董毅,纪明哲,陈丹磊（第二医院，上海，普外四科，住院医师规范化培训外科基地）
VonHippel-Lindau（VHL）综合征是具有癌变倾向的常染色体显性遗传病，发病率约为1/～1/。VHL综合征呈现多器官累及与年龄依赖性，可累及脑、脊髓、视网膜、胰腺、肾脏、肾上腺和附睾在内的多个器官，发病高峰为25～40岁，65岁时疾病外显率达90%以上，未经治疗的患者自然死亡年龄在50岁以前。
VHL综合征患者中约60%合并胰腺病变，可表现为单纯囊肿（simplecysts）、浆液性囊腺瘤（serouscystadenomas，SCA）和神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrinetumor，pNET），目前VHL综合征胰腺病变缺乏专门指南，本文就胰腺病变诊断及治疗进展进行综述。
1?VHL综合征的病因
年VonHippel报道家族遗传性视网膜血管瘤，年Lindau发现视网膜血管瘤与小脑血管瘤之间具有相关性，年Melmon和Rosen等总结文献并用vonHippel-Lindau综合征命名此类家族遗传性肿瘤综合征，年Latif等通过连锁分析将VHL基因定位于3染色体短臂（3p25-26）。
VHL基因是重要的抑癌基因，编码含VHL蛋白（pVHL），VHL基因的丢失、突变或甲基化失活导致pVHL合成障碍是重要分子学基础，突变型pVHL丧失了与ElonginC、B亚单位结合的能力，无法抑制RNA聚合酶域的转录延长，使细胞无限增殖，同时失去降解低氧诱导因子（hipoxiainduciblefactor，HIF）的能力，造成在正常氧环境下HIF的积累，并使血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、血小板衍生生长因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）、表皮生长因子（epidermalgrowthfactor，EGF）等表达增强，从而促进新生血管生成，肿瘤细胞增生、侵袭与转移，肿瘤细胞代谢，使肿瘤在特殊易感组织（中枢神经系统、视网膜、肾脏、胰腺等）中出现。
2?VHL综合征的诊断
目前VHL综合征主要依据临床诊断，20世纪90年代以来多采用Maher等提出的标准：（1）多发性视网膜血管母细胞瘤或小脑血管母细胞瘤。（2）单发的视网膜或小脑血管母细胞瘤，但有明确的家族史。（3）若无血管母细胞瘤家族史，但伴有肾上腺嗜铬细胞瘤或肾脏、胰腺、附睾囊肿（或肿瘤）者。
然而并非所有患者均有明确家族史和特征性的临床表现，以及特殊的无血管瘤型VHL综合征，提示仅凭临床或病理诊断难以做到早期诊断。对疑似患者及高危人群应进行基因检测，VHL综合征高危人群包括：（1）VHL综合征家族中所有成员；（2）有家族史的肾透明细胞癌、嗜铬细胞瘤、血管母细胞瘤患者；（3）双侧、多发性或较年轻的嗜铬细胞瘤、肾癌、血管母细胞瘤患者。基因检测有助于早期发现无症状患者和致病基因携带者及对该病家族成员进行临床监测。
3?VHL综合征胰腺囊性病变
VHL综合征胰腺囊性病变的包括单纯囊肿与SCA，发生率约为47%，绝大多数囊性病变无症状，但可出现腹痛、包块、黄疸等不典型症状，病变广泛时还会导致胰腺内、外分泌功能不全，也存在并发pNETs的风险。
单纯囊肿的典型表现是弥漫分布于胰腺的多发性囊肿，影像学检查可见胰腺多发边界清晰的圆形或类圆形低密度影，囊肿直径多＜1.5cm，囊壁可见钙化。SCA约占VHL综合征胰腺囊性的11%，好发于胰体尾部，可分为微囊腺瘤、大囊腺瘤、混合囊腺瘤与实性囊腺瘤。微囊腺瘤囊肿较多直径较小，CT呈现“蜂窝样”改变，因肿瘤血供丰富强化时可表现为实体瘤样，MRI和MRCP检查可显示微囊特征，特征性表现为纤维中央瘢痕伴星状钙化；大囊腺瘤囊肿较少但直径较大（＞2cm），缺乏中央星状钙化；混合囊腺瘤兼有大囊和小囊；实体性腺瘤罕见且难与pNETs鉴别，组织病理可见由密集的小腺泡组成。SCA患者均有VHL等位基因的缺失，此类患者均应考虑患有VHL综合征可能。
影像学检查往往无法鉴别多发单纯囊肿与SCA，但两者治疗策略相同，囊性病变一般无恶变倾向，仅需定期监测和随访，并需警惕新发pNET的风险。美国癌症研究所（NCI）建议对VHL综合征胰腺囊性病变每2年评估1次。当无法排除恶变、出现侵袭性表现或引起邻近脏器压迫症状时需考虑手术治疗，可采用囊肿切除或胆肠吻合术，无需淋巴结清扫。
4?VHL综合征pNETs
pNETs是来源于胰腺内分泌部的一类少见肿瘤，年WTO依据核分裂象和Ki-67指数将NETs分为G1、G2、G3级。VHL综合征患者中约15%合并pNET（VHL-pNETs），典型病变类型为多发无功能性pNETs，发病高峰为35～39岁，较散发型pNETs晚约20年。VHL-pNETs恶性程度较散发性pNETs低，仅20%会出现局部侵袭或转移，死于转移性pNETs者仅占0.3%。
pNETs的诊断包括定性诊断和定位诊断。穿刺活检是定性诊断常用手段，但操作具有侵入性，较小的肿瘤即使获得病理诊断往往也不改变治疗方法。嗜铬粒蛋白A（chromogranin，CgA）水平可反映肿瘤转移与复发，对判断预后有重要价值；神经元特异性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）对G3级肿瘤的随访有重要价值，功能性pNETs可依据激素分泌症状及激素水平，判断功能状态并指导治疗。目前已报道最小发病年龄为13岁，因此筛查应该从12岁开始。
定位诊断是手术治疗的关键步骤，需要明确原发肿瘤部位并评估周围淋巴结状态及是否转移。CT与MRI为最常用的手段，CT表现为边界清楚的实性结节，MRI表现为T1WI呈低信号，T2WI为高信号，pNETs血供丰富，增强扫描明显强化；PET-CT还能反映肿瘤代谢状态，并与浆液性微囊腺瘤鉴别，但SUVmax与CgA、级别、是否转移无关，仅与肿瘤体积有关。超声内镜（EUS）诊断较小pNETs更加敏感，可依据特征性声像图和对影像学不典型病例进行定性诊断。
生长抑素受体扫描（somatostatinreceptorscintig-raphy，SRS）能够全身快速成像，是pNETs首选的检查手段，但VHL-pNETs低度表达生长抑素2型受体（SSTR2），In-潘替曲肽闪烁扫描法诊断VHL-pNETs敏感性（60%）比散发性pNETs低。目前CT、MRI、18F-FDG-PET、18F-DOPA-PET诊断VHL-pNETs的敏感性分别为96%、50%、44%和11%。
4.1?局限性VHL-pNET
手术是目前唯一可能治愈pNETs的方法，目标是争取R0切除。由于病灶多发，且存在再发或广泛囊性变导致胰腺功能不全的风险，因此基本原则是行肿瘤剜除术以保留胰腺组织。
VHL-pNETs的手术时机需慎重选择，最好是在肿瘤可能要转移前手术治疗。预测pNETs转移的3个指标包括：（1）肿瘤最大径＞3cm；（2）VHL基因外显子3缺失；（3）肿瘤倍增时间＜d。如果不满足上述指标肿瘤发生转移的可能性很小，患者可2～3年随访一次，检查频率取决于全身器官累及情况；如果满足其中1条，患者需6个月至1年随访一次，密切最好的白癜风专科医院中科白殿疯医院怎么样
