1、超声造影剂的研究进展
超声造影(contrast-enhancedultrasound，CE-US)就是把超声造影剂用导管注入心腔内、动脉内或经周围静脉注入,在超声检查时,超声造影剂产生强烈的散射回声、谐波信号,可用以识别心内解剖结构或了解有关组织结构的血流情况,?用于诊断疾病。
超声造影的关键因素是造影剂。与CT、MRI等影像技术使用造影剂的目的一样,声学造影剂在肝脏超声检查中扮演着影像对比剂和血流示踪剂的角色,改变了传统超声技术缺乏良好对比度的状况,大大拓展了正常和病理组织的解剖学细节的显示,并带来了血流灌注的信息。
自从年Gramiak[1]首次报道用导管将靛青蓝绿注入心腔显影以来,造影剂的发展经历了三个历史时期：右心造影剂—左心造影剂—心肌、组织造影剂。
最初的造影剂是手振生理盐水或葡萄糖溶液,气泡在血管腔内流动,由于声阻抗的变化,使回声强度增加,直到血管内造影剂微气泡消失。由于气泡直径大(20～40μm)且不稳定,仅可以通过右心腔显影,或通过间隔缺损进入左心腔,但不能通过肺循环。
年,Feinstain[2]发明了声振白蛋白形成的包裹性微气泡(包裹空气),?其微气泡直径缩小(10μm)经外周静脉注射通过肺循环使左心显影或增强全身血管的多普勒信号强度,产生较强的对比显影。
年后采用血液弥散性差、分子量高的氟碳气体替代造影剂微泡中的空气,由于氟碳气体稳定,在血中饱和度低不易弥散,微气泡更稳定。氟碳类造影剂不仅能经过肺循环,而且可通过微循环毛细血管网,不仅增强血流信号,还可明显增强心肌和肝脏、肾实质的二维灰阶图象,使非创伤评价实质器官的血流灌注成为可能[3]?。
当前临床中应用较多的是以“SonoVue”（声维诺）为代表的含氟碳气体微泡超声造影剂。这些微气泡中因含惰性气体,稳定性好,在低机械指数声波作用下,不易破裂,在血液中存留时间长,可以产生更稳定而持久的声学效果,所以,造影时可观察病变及肝实质增强的整个动态过程。SonoVue微泡的外壳为磷脂包膜,弹性好,在声场交变电压作用下,?呈现“膨胀-?压缩-?再膨胀-再压缩”的非线性运动,从而形成非线性背向散射,并产生丰富的二次谐波,造影剂产生的二次谐波信号比人体自然组织谐波信号的幅度强～倍[4、5]。
2、CE-US成像技术[6-8]
通常把振动系统的最低固有频率称为基频或基波(fundamentalfrequency)，而谐波是指频率等于基波整数的正弦波，在某些谐波丰富的情况下，滤去基波，利用谐波的信息去进行成像的方法称为谐波成像。利用谐波成像的方式主要有以下几种。
2．1?二次谐波显像(secondharmonicimaging，SHI)
气体微泡的背向散射和入射声压的大小有关，随着超声功率加大，微泡出现非线性振动，释放出多种谐波成分，其中2倍谐波成分最为显著。由于微泡谐波信号强，组织谐波弱，故二次谐波成像能提高信噪比，敏感地发现微小血管内微泡的存在，判断微循环血流变化。
2．2?间歇式谐波显像(interval-delayharmonicimaging，IHI)
这一技术将触发显像与二次谐波显像相结合，目前常用的触发方式有心电R波触发方式和时间触发方式。其基本特点是以较高机械指数(mechanicalindex，MI)间歇式发射超声脉冲。这样微泡破坏大大减少，使驻留在靶目标的对比剂浓度增大，此时声学造影效果最佳。
2．3?反向脉冲谐波成像(pulse-inversionharmonicimaging，PIHI)
当连续发射两组振幅相同、时相相反的脉冲信号作用于微泡后，即产生两个振幅相同相位相反的基波回波信号，它们相加的结果为零，而微泡产生的同相二次谐波信号相加呈相互加强，利用加强后的二次谐波成像，明显改善信噪比，从而改善图像质量。
2．4?相干对比造影成像(coherentcontrastimaging，CCI)
CCI技术是建立在相干图像形成技术之上，经过精确地调整相位和振幅，基波与谐波信号分离，然后删除基波仅保留微泡产生的谐波信号。其优点是不但能保持很高的扫描帧率，而且具有很好的对比分辨率和低的噪声层，同时，低的机械指数使对比剂微泡破坏率大大降低。
3、正常肝脏的超声造影
由于肝脏双重血供的特点，造影剂经末梢静脉注入后，经右心、肺循环、左心、主动脉，而后由两个途径进入肝脏：一是由腹腔动脉到肝动脉，二是经门静脉进入肝血窦。采用实时成像技术可以观察到三个典型的血管时相：1、肝动脉相：经静脉注射造影剂后10-20s开始，持续10-15s，表现为：肝实质内动脉血管迅速显像，亮线状强回声，血管分支形态规则，似“枯树状”，随着造影剂进入微小血管及肝窦（相当于肝脏微循环），肝实质回声亦逐渐增强。2、门静脉相：大约是经静脉注射造影剂后30s-45s开始，持续到造影剂注射后2分钟，表现为：门静脉主干及其分支内充盈造影剂，血管呈条带状较强回声，此时肝实质增强较显著。3、延迟相：门脉相之后造影剂一直延续到从肝实质中清除，表现为：肝组织呈均匀强烈增强，在造影剂注入后3分钟左右达到高峰，此时血管不显影。在此值得一提的是，肝脏造影的时相是时段的概念而不是时间的绝对值，三期时相从时间上来讲有一定的交叉的，应灵活掌握。
4、超声造影在肝脏疾病中的应用现状
4．1?在诊断肝硬化方面的应用
肝硬化的早期诊断及肝硬化程度的判断对临床诊治具有重大意义。目前临床上仍以肝穿刺病理组织学检查为判断肝硬化程度的金标准。传统的超声检查以肝脏的形态、大小、内回声以及彩色多普勒血流动力学参数为指标。由于这些指标常受仪器及人为因素的干扰而缺乏特异性和敏感性。随着超声对比剂的不断研发应用和CE-US成像技术的发展，大量研究[6，9，10]证明声学造影能有效的增强肝脏的二维超声信息，反映正常组织和病变组织不同的血流灌注情况，使脏器的功能性成像成为可能，故其对肝硬化的诊断作用也越来越为人们重视。由lbrecht等学者首先提出了利用超声造影诊断肝硬化的方法，即发现肝硬化患者的造影剂“肝脏通过时间”和多普勒时间一强度曲线与非肝硬化者有明显不同。随着超声造影剂研制的不断改进和超声成像技术的发展，超声造影对肝脏血流动力学定量的实验及临床研究也逐渐开展[11,12]。应用超声造影及相关的软件如声学定量时间强度曲线分析软件等可定量评价肝脏血流状态，因为，一定浓度内的信号强度和造影剂微气泡的浓度呈正相关关系，而微气泡的浓度和组织灌注的血流量相关。肝硬化患者多伴有血流动力学改变，包括肝动一静脉短路、门一肝静脉短路、肺动一静脉短路、全身高循环状态等。有研究显示[13]，肝硬化患者注入造影剂后，到达肝静脉的时间即在肝内的循环时间显著缩短。也有报道显示[14]，肝硬化患者经静脉注入造影剂后，门静脉显影时间与肝实质增强峰值时间均较正常肝显著延长。超声造影对肝脏血流动力学状态的评价还需要进一步的研究以总结其敏感性和特异性。
4．2?在诊断肝脏局灶性病变方面的临床应用
同CT肝脏的多期扫描类似，CE-US增强扫描也划分为三期，以肝动脉和门静脉主干以及二级分支开始显像时间作为肝动脉期、门静脉期的开始，随后肝实质逐渐强化达到峰值时，标志着进入肝实质期。QuaiaE等[15]将肝脏肿瘤增强方式分为：不增强、散点状增强、周围环形增强、周围结节状增强、中心轮辐状增强、弥漫均匀增强及弥漫不均匀增强七种不同的类型。同时。根据对比剂填充方式不同又分为整体型、周围向心型及中央扩散型[16]。
4．2．1?原发性肝癌的造影表现：
原发性肝癌从病理上分为肝细胞癌、胆管细胞癌、混合性细胞癌。造影剂经静脉注射后，动脉相瘤体多显著增强并可见不规则、分支状增强的血管伸入瘤体内，至门静脉相病灶中的增强信号快速消退，到延迟相时已完全消退，具有肝硬化背景时，这种消退更为快速。增强类型呈现出“快进快出”的特点。这种现象的发生与原发性肝癌血供较丰富且以动脉供血为主有关。但是也不能一概而论，有文献报道，肝内胆管细胞癌声学造影时，动脉相病灶增强与肝组织的增强同步或稍早，形态不均匀，表现为低回声为主的混合回声，说明肝内胆管细胞癌为乏血供肿瘤。
4．2．2?肝转移癌的造影表现：
肝转移癌因原发病灶不一样，血供程度亦不一致。多数均以周边供血为主，而且肝转移癌血供基本来源于肝动脉，基本上无门静脉供血参与。造影时，动脉相外周可呈不同厚度花边状增强，可见到动脉进入肿瘤，有时瘤内出现缓慢的、点状增强回声，之后肿瘤造影剂迅速排泄，在门静脉相及延迟相几乎不增强，表现为充盈缺损区。超声造影有助于判断肝转移癌有无活性，无活性的病灶三期始终无增强或退出变化。常规造影方适合于探查明显的肝转移病灶，对探查隐匿性或微小的肝转移灶仍具有挑战性。
4．2．3?肝内局灶性结节增生（FNH）的造影表现：
局灶性结节增生为非肿瘤增生性良性病灶，多发于青年女性，常规二维与彩色多普勒超声诊断率较低。病理特征是由中央动脉及其放射状分支供血。大多数FNH造影动脉相可见扭曲的中央滋养动脉，继而病灶快速出现弥漫性增强并可见车轴状血管影，门脉相仍呈高回声，延迟相与肝实质增强程度相近或强于肝实质。增强类型呈“快进慢出”型。大的FNH和小的FNH造影时稍有差别，大的FNH更容易见到中央的瘢痕区。
4．2．4?肝血管瘤的超声造影表现：
血管瘤是最常见的肝脏良性肿瘤，大多数以门静脉供血为主，内部多为血流缓慢的血窦。典型的血管瘤从灰阶上就能做出明确的诊断：回声稍增强，呈网格样改变，形态各异，边界常清楚。超声造影时，动脉相瘤体边缘可呈结节样增强，随后增强呈向心性逐渐充填，边缘也可呈边框状增强或无增强，增强可持续至整个门静脉相和延迟相，延迟相时正常肝组织的造影剂开始消退，而血管瘤体继续增强，形成更大的反差效应。增强类型呈“晚进晚出”型。
4．2．5?肝腺瘤的超声造影表现：
肝腺瘤为少见良性肿瘤，通常较大，为肝包膜下分支供血，多发于中青年女性，常伴有雌激素治疗病史。造影时动脉相可见快速、明显的造影增强，到门静脉相和延迟相几乎与正常的肝组织一致，为等回声灌注增强，较大的腺瘤内常有坏死和出血区，则在病灶内见到无灌注增强的区域。造影时需要注意与肝脏恶性肿瘤相鉴别。
4．2．6?肝脓肿的超声造影表现：
细菌性和阿米巴脓肿常出现不同程度的液化和分隔，血管情况取决于脓肿的发展阶段。造影时动脉相伴随正常组织增强，周围呈花边样增强（病灶周围充血所致），内部分隔增强，液化区和坏死区无灌注增强，门静脉相及延迟相时，造影剂较快速排泄，总的趋势是“正常进，早退但不全退”。
4．2．7?肝硬化再生结节的造影表现：
肝动脉相时稍增强或与正常肝组织一样，在门静脉和延迟相均与正常肝组织一致增强、消退。
4．2．8?肝囊肿的造影表现：
二维超声及多普勒检查已能明确诊断，造影表现为：三个时相均无增强。因为造影剂微泡无法进入不含血管的囊腔内。
4．2．9?局灶性脂肪沉积和非均匀性脂肪浸润的造影表现：
从严格意义上来讲，局灶性脂肪沉积和非均匀性脂肪浸润均不属于肝脏局灶性病变，二者具有正常血管分布。但在排除肝内占位性病变或转移性病灶时，对鉴别诊断具有一定意义。超声造影表现为：三个时相与正常肝组织表现一致。
4．3?超声造影判断肝肿瘤介入治疗疗效
肝脏恶性肿瘤介入治疗的疗效，一方面依赖于瘤体的组织灭活，另一方面有赖于肿瘤血流的阻碍程度，后者则决定着肝癌介入的中远期疗效，如果治疗后瘤内仍存在血流，意味着治疗不彻底或复发。应用有效的影像学检查，快速、准确的探查残存肿瘤，以决定进一步的治疗方案，关系着肝肿瘤患者的预后。目前，多用CT增强扫描评价介入治疗疗效，但由于TAE治疗中碘油的应用使得肿瘤血管的增强被其遮蔽，因此，会对CT显像产生一定影响，尤其是在TAE治疗后1个月内，碘油在局部高度浓聚，更增加了发现小的残存病灶的难度[17]。超声造影能敏感的检测出肿瘤内部残存的血流信号，对肝癌的局部治疗疗效能较早做出正确的判断。Minami[18]在动脉插管化疗碘油栓塞治疗肝癌的疗效评价中发现，治疗1周后，PIHI超声造影、动态CT及动态MRI对病灶内血流信号的发现率分别为86％?、43％、50％?。Morimoto等[19]报道以组织学为金标准，PIHI超声造影显像探测TAE治疗肝癌后残存肿瘤的敏感性和特异性分别为％和80％?。在肝癌的非手术治疗中，超声介入注射无水酒精治疗肝癌(PEI)的方法因其操作简便、副作用少等优点，发展较快并在临床中取得较好的疗效[20]。其原理[21]是无水酒精经超声引导注入肿瘤后，快速弥散至组织内，使癌细胞和血管内皮细胞脱水及蛋白质变性，致肿瘤组织变性坏死及供血血管内瘤栓形成，其结局不仅杀灭瘤体组织，而且破坏了肿瘤的营养动脉。超声造影因其探测血流的高敏感性，将在PEI疗效的评价中有潜在的应用价值。
4．4?超声造影对肝移植肝动脉栓塞的诊断价值
肝动脉血栓(Hepaticarterythrombasis，HAT)是肝移植术后严重并发症之一，常发生于术后早期。彩色多普勒检查因其无创、简便及可在床旁进行等优点，成为检测肝移植术后肝动脉血流的首选影像学检查方法。但彩色多普勒超声在检测肝移植后肝动脉血栓形成时易出现假阳性表现[22]，因此确诊HAT需要血管造影或增强CT检查。而肝移植术后早期患者生命体征尚不稳定，并置有腹腔引流管和深静脉插管等多种管道，不便于搬动患者进行血管造影或CT血管成像检查。近年来，超声造影技术的发展为提高在肝移植后HAT诊断阳性率有重要价值。Sidhu等[23]报道超声造影的应用可提高诊断肝动脉并发症的准确性，它可使近62．9％的肝移植患者避免了有创伤性的动脉造影检查，国内有学者报道超声造影诊断HAT的准确性与血管造影或CT血管成像相一致[24]。
5、肝脏CE-US的局限性
在遇到体格肥胖、邻近脏器气体干扰或因病变部位靠近膈顶、边角而造成扫查困难时，病灶不能被二维超声清楚地扫描出来，就难以获得满意的造影效果；造影时，造影剂通过病灶时间较短，一次只能观察一个病灶或相邻病灶的情况，不能观察全肝的状况，对此常需要再次造影。病灶表现不典型时，常需要在此基础上穿刺活检，有时患者会有误解。
6、展望
CE-US不仅在临床诊断方面的应用卓有成效，其靶向性治疗作用也很有前途并备受
