本文原载于《中华医学杂志》年第11期
肝细胞肝癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一，其病死率仅次于胃癌、肺癌。肝动脉化疗栓塞术(TACE)则为中晚期HCC首选的姑息性治疗方法。而栓塞材料一直是临床研究的热点。近年来，各种微球栓塞剂得到迅猛发展，取得了较好的疗效。微球的定义是高分子材料形成的微小球状体、球形或类球形，直径一般在1~Um之间，其中直径nm的称为纳米微球。根据微球的性质及作用分为两大类：单纯微球及载体微球。面对众多的栓塞微球，如何个体化的选择栓塞材料已成为一个新的问题。因此，本文就临床上常用的微球的特点、临床疗效及不良反应作一综述。
一、单纯微球(microspheres)
单纯微球是指在栓塞过程中与化疗药物一起注入到肿瘤组织中，起到栓塞肿瘤血管，或者本身具有抗肿瘤作用，起到栓塞与抗肿瘤双重目的。单纯微球包括：(1)可吸收或生物降解材料微球，包括白蛋白、明胶、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸钠等；由中药组分组成微球包括中药白芨微球、华蟾酥精微球、土贝母皂苷微囊、乌斑抗癌中药栓塞剂、天冬、中药油剂如鸦胆子油、莪术油以及中药组方栓塞剂等[9-；(2)不可降解的微球，包括聚乙烯醇(PVA)颗粒、contourSE微球、Embosphere微球、Emhozene微球等。
（一）可吸收或生物降解微球：本文仅介绍海藻酸钠微球(sodiumalginatemicroball,KMG)
1．材料：KMG为国产颗粒型栓塞剂，直径在~um之间，具有生物相容性好、无毒、无抗原性、靶向栓塞定位好等特点。栓塞后3~6个月内微球以分子脱链的形式降解，最终产物为甘露糖和古洛糖，随尿液排出体外。目前HCC中多应用于联合碘油的栓塞治疗。
2．临床疗效：宋玉芳等采用KMG联合碘油治疗不可切除的HCC，术后4周KMG组甲胎蛋白(AFP)下降幅度明显大于对照组，差异有统计学意义。而孙伟等采用同样方法治疗78例HCC患者，结果提示KMG组患者术后9个月、1年生存率分别为89.7%和80.8%，而对照组分别为73.4%和57.8%，两组差异有统计学意义。目前，国内已开展了单纯KMG栓塞应用于HCC的临床多中心研究，期待最终的研究结果。
3．不良反应：主要是栓塞综合征，未见文献报道相关严重并发症和围手术期死亡的病例。
（二）不可降解类微球
1．材料：聚乙烯醇(PVA)是临床上应用最广泛的血管内栓塞材料。但由于其形状不规则，大小不一致，在20世纪90年代期出现了PVA的改进版，即新型栓塞微球。目前经批准使用的微球有Embosphere、BeadBlock、ContourSE，后两款为球形PVA，型号有—um各种规格。还有一款为Embozene仅在美国上市，规格型号有40~um，该微球颗粒表面衬以聚磷腈，具有抗血小板和抗炎作用，其新一代的产品为ONCOZENETMmicrospheres，具有40、75和um3种型号。
Embosphere微球：是世界上首个商业化生产的微球，由丙烯酸与凝胶聚合而成的球形体，带有多个微小的渗水孑L，表面光滑，亲水性好，毒性小。最小型号有40~um，其他为—um等各种规格。由于其动物和临床实验均已证明其栓塞性能优越，已逐渐成为PVA的替代产品。而ContourSE微球的特点是单个颗粒呈球型，颗粒间不易发生黏合，而对栓塞平面的控制更精确，具体特性见表1。
2．临床疗效：关于Embosphere微球的文章在PubMed检索到63篇，绝大部分应用于子宫肌瘤，关于HCC治疗的仅5篇，主要是比较了各种不同直径微粒的应用价值。如Amesur等比较了40~、~、~um不同规格的微球治疗HCC，研究发现~um的微球治疗效果最确切。国内邵海波等报道23例HCC（34个病灶），—um栓塞微球联合碘油栓塞后全组部分缓解(PR)9例，稳定(SD)13例，进展(PD)1例，有效率(CR+PR)为39.1%。而Antoch等[15]采用45～um、～um两种规格的ContourSE联合碘油栓塞例HCC，研究发现所有患者总体生存时间为(27.2±8.9)个月。Bonomo等报道用40或umEmbozene栓塞53例HCC，部分有效率为56%。
目前单一使用微球栓塞疗效仍不足。对于血供较丰富的HCC，笔者推荐碘油栓塞后联合微球可增强效果。微球直径的选择可根据肿块确定。
3．不良反应：不良反应为主要栓塞后综合征，同颗粒直径有关。Antoch等采用45~、~umContour联合碘油栓塞例HCC，并发症包括肝脓肿(n=6；1.2%)和HCC破裂导致的急性腹痛(n=1；0.2%)，肝外并发症有异位栓塞、胸水等。
二、载体微球：主要包括载药释放微球和放射性微球
（一）载药释放微球(drug-elutingbeads，DEB)
1．材料：DEB是以惰性材料聚乙烯醇与2一丙烯酰胺基一2一甲基丙磺酸(AMPS)聚合而成，具有吸附抗肿瘤药物作用，成为当前研究最热门的栓塞材料之一，我们在PubMed上仅检索到篇相关文献。目前,上市的载药释放微球有以PVA为基础的DCBead和以高吸水聚合物为基础的Hepasphere。常用装载药物有阿霉素、表阿霉素及伊立替康等。Hepasphere药物型号有50~、~和~um，装载后的规格大约为~、~和~um。DCBead具有70~和~um等各种规格，经批准负载的药物有阿霉素和伊立替康。阿霉素推荐的安全剂量范围是每毫升吸附25.0~37.5mg，理论负载量可达45mg。根据肿瘤大小确定剂量，直径在5cm以下的可用75mg，反之需要mg的剂量，至于颗粒的直径建议选用~um，栓塞效果更佳”。
目前，有研究开发了可视化Bead，即在Bead多孔件结构中掺人对比剂或者连接对比性材料，进而在介人术中实时观察Bead的分布信息，这对调整介入操作具有重要意义。
2．临床疗效：相较于传统TACE，近年来的二期前瞻性随机对照的多中心研究证实，以阿霉素为载体的载药微球治疗HCC显示出更高的有效率和肿瘤坏死率。最近PRECISIONV期试验提示，例HCC患者在使用微球治疗后6个月时的肿瘤坏死率更高，但总生存期分别为51.6%比43.5%，结果差异无统计学意义，研究表明药物释放微球可以部分代替碘油为基础的TACE，短期疗效明确。Ferrer等[21]结果也相仿。一组国际多中心5年随访研究，在例不可切除的HCC患者中，41%为BCLCB期的患者，5年生存率为22.5%，中位生存时间为43.8个月。Huang等通过Meta分析，比较了药物缓释微球与传统TACE，纳入7个临床研究余例HCC患者，发现肿瘤有效反应率明显高于传统TACE(OR=1.92，95%CIl.34~2.77，P=0.)。
当然，也有与此相反的报道。Scartozzi等研究了例HCC患者，中位生存期碘油组46个月，微球组19个月，差异有统计学意义；肿瘤进展时间30比16个月，微球组更短。Han等通过对年期间关于药物释放微球的荟萃分析，提示药物释放微球在疾病控制率、治疗并发症等方面不具优势。
对于药物微球栓塞后的评估，Prajapati等研究提示WHO、RECISTl.1版同生存相关不明显，EASL和mRECIST可判断患者预后，但mRECIST评估更为有效。
到目前为止，临床结果报道不一。我们认为缓释微球短期肿瘤坏死率略高于碘油，长期疗效未证明优势。临床上应用应该首先注射超液化碘油，随后辅以药物微球可能更具效果，选择微球的直径负载~um为宜。对于药物微球的中远期疗效，也期待更具价值的3期临床实验进一步评估。
3．不良反应：并发症的发生率在4.2%~11.4%之间，包括胸腔积液、胃溃疡出血、食道静脉曲张出血、肝衰竭、胆管炎及脓肿形成。相对而言，小直径的微球肝转氨酶升高更显著。值得注意的是，在使用阿霉素的DCBead治疗中，在现有的临床试验结果未发现与阿霉素相关全身中毒症状。
（二）放射性微球(radioactivemicrospheres)
1．材料：以P32与Y90为载体的微球是当前较为常用的栓塞剂，具有局部放射和栓塞的功能。Yan等在年在cancer杂志上详细报道了Y90玻璃微球在HCC中实验和临床应用。目前，临床上获批的微球主要有2种。一种是Y90玻璃微球，将同位素整合到微球里面，直径20~um，半衰期为2.67d(64.3h)。另一种是Y90树脂微球，直径为20～60Um。同位素标记在微球表面。目前，在国内使用的也有放射微球P微球，放射出B射线，半衰期为(14.28±0.02)d。组织的平均穿透深度为3.2mm。国际上最新在研的还有Ho和i88Re，两者具有治疗价值，也可用于核素成像，便于治疗后的随访研究，相信未来在临床上有更高的实用价值。
2．临床疗效：放射微球对HCC的有效率采用RECIST标准一般为25%~60%。疗效的差异是因为放疗后肿块评估时间不一致，一般最大程度的缩小是在3~6个月后，平均时间6.6个月；另一个原因是注射后的Y90的实际剂量的差异取决于射线的活性、肝动脉血流动力学以及肿瘤内血管的密度等。在一组大样本的回顾性研究中，放射微球治疗例HCC患者，TACE治疗例，两组中位生存时间：Child-PughA组为22.1比15.6个月，Child-PughB组为13.5比12.8个月。而芝加哥研究小组针对38例肝移植的HCC患者术前给予微球治疗，平均剂量93.5Gy，术后病理显示PR为48.6%(18/37)，SD为46%(17/37)，PD为5%(2/37)[30]。Lambert等研究大致相仿，中位生存期为12.3个月。Wang等采用国产的P32玻璃微球治疗25例HCC，剂量为(.42±56.69)Gy，有效反应率为92%。
总体而言，关于放射微球治疗HCC的均为回顾性非随机对照研究，证据等级为Ⅱ一2和Ⅱ一3。我们认为针对常规治疗无效或者有门静脉癌栓，或肝内转移较多的HCC有一定的优势，若联合索拉菲尼可能延长生存期。目前未进入进展期HCC的一线治疗方案。期待美国的PREMIERE（NCT）研究、亚太平洋地区的SIRveNIB实验（NCTO）、欧洲的SORAMIC实验（NCTO）的结果。
3．不良反应：文献报道发生率为12%~54%，多在十几小时内白行缓解。表现为疲劳、轻度腹痛以及类似感冒样症状，重者出现如放射性肝损伤、肺炎、胆道并发症等。Lambert等研究有4例出现严重并发症，包括1例4级胆红素升高伴腹水；1例出现白发性腹膜炎死亡；另2例出现亚急性消化道出血。Strigari等。治疗73例HCC患者平均剂量为Gy，肝脏平均为36Gy，2级、3级、4级毒性反应分为32%(23/73)、21%(15/73)、11%(8/73)。关于放射微球生活质量的临床研究，NCT研究发现生活质量评分方面两者差异无统计学意义[35]。
三、结论
对于TACE而言，虽然肿瘤的特性、患者的选择以及栓塞的技术是提高HCC疗效的关键，但不可忽视栓塞材料对于提高肿瘤坏死率的重要价值。目前而言，超液化碘油联合明教海绵颗粒或者栓塞微球已成为经典的TACE治疗；而放射微球适合于进展期尤其是门脉癌栓的患者，因此在面对HCC患者的异质性，选择其他合适的栓塞材料仍进一步提高疗效。需要注意的是各种类型的微球直径不能简单换算，仍需要进一步开展基础研究及大样本临床观察确定最佳的颗粒直径。相信随着多个多中心临床研究结果的公布，各种微球栓塞剂在HCC治疗方面的选择应用会更明确。
参考文献（略）
（收稿日期：-10-10）
（本文编辑：刘雪松）
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇